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    《中國藥典》2020年版第四部藥用輔料和藥包材標準體系概述
    來源:國家藥典委員會 分享至:

    07

    2020-09

    《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)是藥品生產、流通、使用和監管所必須遵循的法定技術要求,其中不僅包括中藥、化學藥和生物制品等藥品標準,藥用輔料和藥包材標準也是其中不可或缺的重要組成部分。近年來隨著仿制藥質量與療效一致性評價工作的深入推進,藥品生產企業和監管部門越發意識到藥用輔料和藥包材的標準在藥品評價和質控方面的重要作用。秉承制定“最嚴謹的標準”的工作理念,按照《中國藥典2020年版編制大綱》確定的工作目標和任務,在國家藥品監管部門的指導下,國家藥典委員會精心組織30余家標準提高課題承擔單位深入研究,并經第十一屆國家藥典委員會藥用輔料與藥包材專業委員會全體委員和特邀專家的認真審核,現已完成2020年版《中國藥典》(以下簡稱“本版藥典”)藥用輔料和藥包材標準的制定和修訂工作。
    ? ? ? ? 本版藥典中的藥用輔料和藥包材標準與通用技術要求部分一并收載于《中國藥典》的第四部,其標準既與《中國藥典》渾然一體,又獨具特色。為使《中國藥典》的使用者正確理解、執行或運用相關標準,本文著重介紹了本版藥典中藥用輔料和藥包材標準體系的總體框架和主要特點。
    1 《中國藥典》藥用輔料和藥包材標準的歷史沿革
    1.1 ?藥用輔料標準
    1.1.1 ?我國藥用輔料標準概況
    我國上市藥品所執行的藥用輔料標準比較多元化,既包括《中國藥典》和國外藥典,也包括執行注冊審批制時產生的國家標準、局部頒標準、地方標準等,還有正在執行的化工標準、食品級產品標準以及企業內控標準等。
    1.1.2 ?《中國藥典》藥用輔料標準的收載情況
    《中國藥典》中收載藥用輔料品種正文的形式可大體分為三個階段。第一階段:從第一版《中國藥典》(1953年版)開始,就收載了蒸餾水、鹽酸、醋酸、硝酸、硫酸、濃氨溶液、蔗糖、淀粉、硬脂酸等藥用輔料標準,這既體現了藥用輔料標準對于藥品質量控制的重要性,也充分說明了《中國藥典》對于藥用輔料高度關注由來已久。從第二版(1963年版)起,《中國藥典》分為一部(中藥)和二部(化藥為主)兩部,藥用輔料標準被納入二部藥典,與其他品種混合編排,此種方式一直延續到2005年版。

    第二階段:從2005年版《中國藥典》開始,藥用輔料改為在二部中單獨列出,稱為“正文品種第二部分”,更便于檢索查閱;該版藥典共收載73個藥用輔料標準。2010年版《中國藥典》新增62個藥用輔料標準,總數擴增到132個;該版還首次收載了藥用輔料的通則(附錄II),擴充了藥用輔料的藥典標準體系。

    第三階段:自2015年版《中國藥典》,藥用輔料標準與通則類標準合并單獨形成了《中國藥典》第四部,新增138個藥用輔料標準,總數擴增到270個;并首次收載了9601<藥用輔料功能性指標研究指導原則>,強化了藥用輔料功能性相關指標在標準體系中的地位[1]。本版藥典繼續擴大藥用輔料品種標準的收載,新增65個,修訂212個(有實質修訂的116個,僅文字規范的96個);新增藥用輔料指導原則2個,修訂藥用輔料通則和指導原則各1個。所列數據表明,本版藥典的藥用輔料標準體系更加完備。
    1.2 藥包材標準
    1.2.1 ?我國藥包材標準概況
    我國現行的藥包材標準比較多元化,既包括《中國藥典》和國外藥典,也包括2015年版《國家藥包材標準》、執行注冊審批制時產生的國家標準和企業內控標準等。
    1.2.2 ?《中國藥典》藥包材標準的收載情況
    在2015年版《中國藥典》(第十版)中首次收載了9621<藥包材通用要求指導原則>和9622<藥用玻璃材料和容器指導原則>兩個指導原則,開啟了藥包材標準納入《中國藥典》的序幕,也強化了對藥包材及其重要門類玻璃材料的總體要求。
    基于對藥包材標準體系的進一步研究,按照“總體規劃,分步推進”的原則,在本版藥典中加強了藥包材通用檢測方法的收載,新增通用檢測方法16個,進一步擴充了藥典藥包材標準體系,為后續藥包材標準體系的整體完善奠定了基礎。
    2 本版藥典藥用輔料和藥包材的標準體系
    2.1 ?藥用輔料的標準體系
    2.1.1 ?三位一體結構更加清晰
    本版藥典藥用輔料標準由品種正文及其引用的凡例、通用技術要求共同構成。在藥典編制中特別注重了四部凡例、相關通用技術要求與各品種正文的銜接,做到三者“各司其職”。凡例是為正確使用《中國藥典》進行質量檢驗和檢定的基本原則,故將上版四部凡例中藥用輔料應符合GMP及單獨審批等已與現行的原輔包關聯審評審批制度不符的內容刪去,以便與現行管理制度及法規相匹配。將上版四部凡例二十二條中關于藥用輔料生產和使用的具體規定歸入通則0251<藥用輔料>中,以使四部凡例內容更聚焦于藥用輔料質量檢驗和檢定的共性問題。在本版藥典四部凡例的正文內容、名稱與編排、來源與制法、檢查項、含量測定項、含量限度范圍、類別等章節突出了藥用輔料的特點。作為《中國藥典》四部的總綱和說明,本版藥典四部凡例中明確規定“制劑生產使用的藥用輔料,應符合相關法律、法規、部門規章和規范性文件,以及本版藥典通則0251<藥用輔料>的有關要求”,由此確定了通則0251的強制執行性。
    通用技術要求包括《中國藥典》收載的通則、指導原則等;通則主要包括制劑通則、其他通則、通用檢測方法。指導原則系為規范藥典執行,指導藥品標準制定和修訂,提高藥品質量控制水平所規定的非強制性、推薦性技術要求。本版藥典收載的藥用輔料通用技術要求包括通則0251<藥用輔料>,9601<藥用輔料功能性相關指標指導原則>(修訂)、9602<動物源藥用輔料指導原則>(新增)和9603<預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則>(新增)3個指導原則以及相關的通用檢測方法。本版藥典藥用輔料通用技術要求結構圖見圖1。

    圖1 ?2020年版《中國藥典》藥用輔料通用技術要求結構圖

    2.1.2 ?藥用輔料通則強化藥典藥用輔料標準定位
    根據原輔包與制劑關聯審評審批的制度導向,本版藥典通則0251<藥用輔料>中特別強調了在藥品制劑研發和上市后變更研究中,對藥用輔料的選用應以制劑質量為中心,以滿足制劑的質量要求和設計目標為依據,加強藥用輔料的適用性研究。適用性研究應充分考慮藥用輔料的來源、工藝,及其制備制劑的特點、給藥途徑、使用人群和使用劑量等相關因素的影響。
    基于上述理念,本版藥典通則0251<藥用輔料>中特別說明了《中國藥典》藥用輔料標準的定位。①權威性?!吨腥A人民共和國藥品管理法》第二十八條規定:國務院藥品監督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準?!秶宜幈O局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號)等管理文件中也將《中國藥典》的藥用輔料標準列為重要參考標準。作為《中國藥典》的重要組成部分之一的藥用輔料標準已經成為藥用輔料生產、選用、審評審批及監管的重要依據。通則0251中也指出了“《中國藥典》收載的藥用輔料標準是對其質量控制的基本標準”。②首選性。通則0251中規定:對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須執行《中國藥典》的相應標準正文。如經研究確認《中國藥典》收載的藥用輔料標準不能全部適用于某一藥品的安全性、有效性及制劑的需求,或《中國藥典》尚未收載某藥用輔料品種或規格,在藥品制劑研發和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料,并制定相應的內控標準。從而突出了藥典藥用輔料標準的強制首選性和適用性研究的必要性。③與時俱進性。通則0251中規定:《中國藥典》收載的藥用輔料標準應根據已上市藥品中使用的藥用輔料的質量特點,在充分評估的基礎上,適時進行修訂。著重強調了藥典藥用輔料標準應結合實際應用和產品技術更新而不斷完善,著重挖掘藥用輔料的關鍵質量屬性,并以適宜的方式體現在《中國藥典》這個載體中。
    2.1.3 ?構建藥用輔料功能性相關指標的標準體系
    藥品的關鍵質量屬性可以分為安全性、有效性和質量均一性,而藥用輔料除了安全性和質量均一性至關重要外,其有效性不體現在功能主治和療效用途方面,而是體現在其在制劑中發揮的功能性方面。根據藥用輔料在制劑中發揮的功能,其可分為稀釋劑、黏合劑等數十種,每種功能有不同的功能性相關指標來體現或區分,這些指標又需要有一定通用性和標準化的檢測方法來評價,以便使其更好的體現在有強制性的標準中。各國藥典對藥用輔料的功能性相關指標規范程度、表述體例等均不相同,研究建立《中國藥典》藥用輔料功能性相關指標標準體系對藥用輔料質量控制至關重要,亦可推動藥用輔料產業升級、推進國產制劑質量療效提升。本版藥典在編制過程中,結合行業發展階段的特點和《中國藥典》在監管中的地位和作用,構建了適宜的藥用輔料功能性相關指標標準體系,包括以下4個層級:
    ①細化分類指導原則。本版藥典修訂了指導原則9601,該指導原則在《中國藥典》2015年版首次收載,原名<藥用輔料功能性研究指導原則>,介紹了藥用輔料11類功能的功能性指標。本版藥典對其名稱進行了規范,將原“功能性指標”統一改為“功能性相關指標”,使表述更為貼切;功能類別擴展為19類;每一類中分概述、化學性質、物理性質、功能機制、功能性相關指標幾部分進行詳細闡述;《中國藥典》中已有通用檢測方法的,均在每個功能性相關指標后加注了相應通則或指導原則的編號。
    ②增訂通用檢測方法。鑒于功能性相關指標的通用檢測方法對于評價藥用輔料功能性至關重要,國家藥典委員會一直在致力于組織相關單位對其進行研究開發。本版藥典新增了相關的通用檢測方法0992<固體密度>和0993<堆密度與振實密度>,后續將逐步把成熟的方法納入《中國藥典》。
    ③擬定編寫指導原則。藥用輔料功能性相關指標的評價在《中國藥典》標準中主要是通過【檢查】項和【標示】項體現?!緳z查】項通常屬于必檢項目;【標示】項屬于必標示項目。本版藥典通則0251中規定“本部正文標示項下規定應標明的內容應在產品標簽、包裝、質量標準或檢驗報告書(其中至少一個)中標明”,以便藥用輔料的使用方和監管方進行識別、檢驗及監管;另外還規定“僅在標示項中涉及的功能性相關指標,其檢測方法及限度要求應由藥用輔料供需方在檢驗報告書或質量協議等載體中載明”,以便完善功能性相關指標標準體系并使其更具可操作性。
    ④拓展品種正文功能性相關指標收載。如硅酸鎂鋁修訂了標準中的來源描述,從源頭上保證其功能性的要求。又如十二烷基硫酸鈉在【檢查】項中增訂了脂肪醇組成項,并在【標示】項規定“應標明十二醇的標示值,以及十二醇與十四醇的含量之和的標示值”。此標準表述方式既可控制一家企業生產的十二烷基硫酸鈉的批間差異,也可區分不同企業生產的十二烷基硫酸鈉之間組分的差異。又如本版藥典通過【標示】項,新增了對部分藥用輔料功能性相關指標的要求,如膠態二氧化硅增加標示比表面積;微晶纖維素增加標示產品型號、粒度分布、堆密度;白陶土增加標示吸著力和膨脹力等。
    本版藥典通過構建藥用輔料功能性相關指標標準體系,使《中國藥典》藥用輔料標準更好體現藥用輔料特性、控制藥用輔料質量,強化了《中國藥典》的指導性和可操作性,推動藥用輔料功能性相關指標的深入研究,更好為仿制藥一致性評價及關聯審評審批提供技術支撐。
    2.2 ?藥包材的標準體系
    目前,影響較大的國外藥典標準體系,如美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、日本藥局方(JP)等,均已收載相關藥包材標準。從其藥典標準框架體系來看,其藥包材系列標準更加側重于以材料及其容器為主線的通用性標準,如玻璃、塑料、橡膠材料和/或其成品的通用要求。同時涵蓋了滿足通用要求評價的性能測試方法。除此之外,USP還設立了更為廣泛的評價和研究指南性章節。在此基礎上的標準框架體系將更加有利于具體藥包材產品的標準制定。
    我國藥典藥包材標準還在起步階段,為了構建更加合理、完善的中國藥典藥包材標準體系,國家藥典委員會特別設立專項課題“藥包材標準體系規劃和體例規范”進行研究?;凇敖梃b國內外經驗,立足我國國情,國家標準?;尽钡目傇瓌t,初步確定《中國藥典》藥包材標準體系建立的思路為:
    ①關注基本要求:建立藥包材生產使用的基本要求(通則或指導原則),規定各類藥包材的安全性及其它必須的通用性基本要求。
    ②關注安全性評價:結合關聯審評審批的需要,適時完善藥包材安全性評價指導原則等。
    ③關注功能性評價:通過建立包括阻隔性能、密封性能、自身穩定性和使用性能等關鍵項目的檢測方法,為確保產品功能性奠定基礎。
    ④關注對個性化產品標準的指導:對某類藥包材生產和質量控制制定基本的通用的技術要求,指導行業和企業制定個性化的產品標準。如腹透包裝系統、吸入制劑包裝系統等,各企業各產品有特定的一些指標和參數,個性化、定制化、保密性的特點較突出,不宜制定單一的、公開的且強制的產品標準,可通過對該類產品的通用技術要求,指導企業根據基本要求制定完善合理的產品標準。
    結合藥典編制大綱的要求和原則,根據現有藥典標準“以凡例為總體要求、通用技術要求為基本規定、正文為具體要求”的特點,故本版藥典首次收載了目前應用比較廣泛、較成熟的16個通用檢測方法,后續將把成熟的相關通用技術要求和通用檢測方法逐步收載入藥典。

    3 本版藥典藥用輔料和藥包材通用技術要求的主要特點
    3.1 ?加強特殊藥用輔料全鏈條質量管理
    為加強對動物來源輔料、預混和共處理輔料的全鏈條質量管理及風險防控,本版藥典首次收載了9602<動物源藥用輔料指導原則>和9603<預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則>兩個指導原則,均填補了《中國藥典》該領域技術要求的空白。
    9602<動物源藥用輔料指導原則>在概述部分明確了所謂動物來源藥用輔料的定義和分類,闡明了該指導原則的適用范圍。后續分原材料的一般要求(包括入選標準、來源、批次、質控要求等)、生產工藝和過程控制(包括生產工藝研究、外源因子的滅活/去除等)、質量研究和穩定性研究(包括基于原材料特點和制劑特性的質量研究、穩定性研究與貯藏要求等)和供應商審計(對輔料供應商的審計、對輔料原材料供應商的審計等)詳述了該類藥用輔料的質控關鍵點及注意事項。
    9603<預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則>全面梳理了預混輔料和共處理輔料這兩類加工較為特殊的藥用輔料,其在生產過程管理和質量標準建立方面的關鍵點,包括概述(定義、分類、適用范圍等)、生產工藝和過程控制、質量控制(性狀、鑒別、檢查、功能性指標、含量及功能有效性指標、微生物限度、穩定性研究)等內容。
    3.2 ?加強藥包材通用檢測方法的規范
    3.2.1 ?玻璃容器相關測試方法
    4001<121 ℃玻璃顆粒耐水性測定法>明確了定義和儀器裝置中玻璃容器的材質種類;規范了本標準中指示劑的描述,說明與藥典現行的甲基紅指示劑的區別;強調了本試驗中試驗用水的特殊要求,應不含有重金屬,不含溶解性氣體。
    4003<玻璃內應力測定法>完善了內應力概念,細化了檢測原理,明確了檢測目的,同時在測定法中區分為無色供試品和有色供試品的測定。
    4006<內表面耐水性測定法>明確了定義和測試原理,并在測定法中給出了灌裝體積的測定方法及精度要求,明確了滅菌器的升降溫及控溫精度要求。
    4009<三氧化二硼測定法> 明確了原理和檢測目的,測定法中除采用鉑坩堝外,補充完善了鎳坩堝的使用方法,細化了操作,更利于檢驗人員應用。
    3.2.2 ?阻隔性能相關測試方法
    阻隔性能是影響產品在貨架期內質量的重要因素,也是確定貨架期的重要參考指標,通過檢測能避免藥品由于對氧氣或水蒸氣敏感而產生的氧化變質、受潮霉變等問題??捎糜诳刂瓢b物的通透性、保障藥品在存儲期內安全有效、指導選擇合適的包裝材料[2]。本版藥典收錄了4007<氣體透過量測定法>和4010<水蒸氣透過量測定法>兩個測定方法。
    4007<氣體透過量測定法>保留兩項測定方法:第一法壓差法和第二法電量分析法。具體內容按方法適用范圍、儀器裝置、測定法的順序進行編寫。
    4010<水蒸氣透過量測定法>主要收載三種測定方法:第一法重量法,根據原理進行整合和梳理,按原理分為增重法和減重法,增重法中細分杯式法和容器法;第二法電解分析法;第三法紅外檢測器法。將具體內容按方法名稱、測定原理、儀器裝置、測定法、附注的順序進行編寫。
    3.2.3 ?物理機械性能測試方法
    物理機械性能是衡量藥品包裝在生產、運輸、貨架期、使用等環節對內容物實施保護的基礎指標,一般包括:拉伸強度與伸長率、熱合強度、剝離強度、熱收縮性、穿刺力、穿刺器保持性、插入點不滲透性、注藥點密封性、懸掛力等。本版藥典收載了4004<剝離強度測定法>、4005<拉伸性能測定法>、4008<熱合強度測定法>、4015<注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法>、4016<注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法>五個測定方法。
    4004<剝離強度測定法>、4005<拉伸性能測定法>、4008<熱合強度測定法>均屬于材料的功能性指標。方法均明確了定義和適用范圍,后續按儀器裝置、試驗環境、試樣制備、測定法和結果判定闡述,由于材料的特性受環境的影響很大,在本處特別說明了樣品的放置條件和試驗條件。
    4015<注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法>和4016<注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法>均明確定義和適用范圍,為了更好地使用方法進行檢測,將方法細分了三種,前兩種是針對膠塞,按應用的注射劑裝量進行區分,以50 mL為界;第三法是針對墊片。
    3.2.4 ?生物安全性能測試方法
    為加強藥包材的生物安全性評估,本版藥典收載了4011<藥包材急性全身毒性檢查法>、4013<藥包材溶血檢查法>和4014<藥包材細胞毒性檢查法>三個測定方法。
    4011<藥包材急性全身毒性檢查法>從方法定義、試驗用小鼠規定、供試品溶液和對照液制備、檢查法和結果判定方面對方法進行了詳細的說明。如在供試品溶液制備中推薦了4種浸提條件,方便操作者選擇適宜的條件進行試驗。
    4013<藥包材溶血檢查法>首先明確了定義,后續從試驗前準備(即新鮮抗凝兔血的制備)、供試品制備、檢查法和結果計算來描述。推薦了兩種常見的抗凝劑供操作者選擇。

    4014<藥包材細胞毒性檢查法>收載了四種方法,即第一法相對增殖度法、第二法瓊脂擴散法、第三法直接接觸法和第四法浸提法。分別從陰性、陽性對照液制備,檢查法和結果評價方面進行闡述。其中細化了很多內容,更有利于方法的選擇和使用,如推薦了供試品溶液制備的浸提比例和浸提條件、陽性對照制備中的生物毒性陽性參比物質、明確了毒性分級劃分等內容。
    4 展望
    我國醫藥產業已從滿足基本需求過渡到謀求高質量發展階段。眾所周知“一流的企業做標準、二流的企業做品牌、三流的企業做產品”,而我國的藥用輔料和藥包材產業從產品的可及性、多元化、精細化、功能化、定制化等方面總體而言尚有較大的提升空間,參與國家標準、國際標準制定的硬實力和積極性均不夠高?!吨袊幍洹纷鳛閲覙藴实姆ǖ?,有義務、有意愿致力于強化“以標準促進技術創新,以技術帶動標準進步”的共生效應。
    《中國藥典》2020年版的頒布不是終點,而是新起點,后續國家藥典委員會將繼續帶動全行業,共同加強藥用輔料和藥包材標準體系的不斷完善,助力我國藥品質量與療效的提升,保障公眾用藥安全有效,以標準推動國家治理現代化。
    致謝:第十一屆國家藥典委員會藥用輔料與藥包材專業委員會全體委員和特邀專家;承擔國家藥典委員會藥用輔料和藥包材標準提高課題的各單位及相關企業、協會;中國醫藥包裝協會


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